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阅读契机:对单细胞测序数据进行聚类,可以将特征相似的细胞聚集在一起,这些不同类型的细胞在空间中是怎么分布的. 通过单细胞细胞类型鉴定结果可以辅助判定空间转录组的spot类型.
Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma
摘要
为了确定皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的细胞组成和结构,我们将单细胞RNA测序与空间转录组学和多重离子束成像相结合,从一系列人类cSCC和相匹配的正常皮肤中发现了四个肿瘤亚群,三个再现了正常的表皮状态,以及一个肿瘤特有的角质细胞(TSK)群体,它定位在一个纤维血管龛。单细胞和空间数据的整合将配体-受体网络映射到特定的细胞类型,揭示了TSK细胞是细胞间交流的枢纽。观察到潜在的免疫抑制的多种特征,包括T调节细胞(Treg)与CD8 T细胞在分区的肿瘤基质中的共定位。最后,人类肿瘤异种移植的单细胞特征和体内CRISPR筛选确定了特定肿瘤亚群丰富的基因网络在肿瘤发生中的重要作用。这些数据定义了cSCC的肿瘤和基质细胞亚群,它们相互作用的空间龛,以及它们在癌症中参与的交流基因网络。
INTRODUCTION
上皮癌占人类恶性肿瘤的约90%。其中,皮肤鳞状细胞癌(cSCC)是一个原型,因为其主要特征是组织极性的破坏和基底膜的入侵. 虽然切除手术可以治愈,但高达4%的cSCC会发生结节转移,大约1.5%的患者会死于这种疾病(Karia等人,2013). 最近,程序性死亡1(PD-1)的抑制剂cemiplimab被批准用于晚期和转移性疾病,这很有希望(Migden等,2018),但耐药性和预测反应的生物标志物的不足(Keenan等,2019)强调了需要更好地描述肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制情况.
单细胞转录组学揭示了许多癌症类型中的肿瘤内异质性(ITH),确定了驱动耐药性、预测转移风险和介导可塑性的细胞群(Neftel等,2019;Puram等,2017;Tirosh等,2016a). 然而,研究往往缺乏识别肿瘤特异性生物学所需的正常组织比较,并且在组织分离过程中失去了空间信息. 然而,最近的进展能够同时捕捉到TME内几十种细胞类型的位置,这对于理解肿瘤-瘤体串扰至关重要(Angelo等,2014;Keren等,2018;Salme ́ n等,2018a;Thrane等,2018). 因此,来自正常和疾病组织的单细胞和高维空间数据的正交整合应有助于剖析TME细胞通讯.
在这里,我们将单细胞和空间转录组学(ST)与单细胞分辨率的多重蛋白质成像结合起来,对一系列原发性人类cSCC以及匹配的正常皮肤进行了研究. 使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)对10个肿瘤-正常皮肤的48,164个单细胞转录组进行了定性. 这些数据与17064个spot的ST分析和55832个细胞的多重离子束成像(MIBI)相结合。肿瘤包括与正常皮肤相似的基底、循环和分化的角质细胞(KC)群体,以及肿瘤特定的角质细胞(TSK)群体. TSK细胞定位在前缘,基底的肿瘤细胞群也是如此. TSK、基底和邻近的基质和免疫细胞类型表现出与物理接近和不同的配体和受体组有关的侵入性和免疫抑制特征。异种移植的肿瘤和TME再现了自发的人类cSCC,促进了体内CRISPR筛选,确定了TSK富集的整合素信号基因ITGB1、FERMT1和CD151的基本致瘤功能. 这些结果共同揭示了cSCC的空间异质性,突出了控制相关细胞类型定位和状态的潜在细胞间信号,并作为进一步研究肿瘤和免疫动态的资源.
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